2020-08-10 來源：醫(yī)麥客
近日，由醫(yī)麥客舉辦的2020 BPIT 生物創(chuàng)新藥技術(shù)大會(huì)，在南京圓滿落幕。大會(huì)上，上海邦耀生物科技有限公司研發(fā)副總裁、華東師范大學(xué)生科院研究員吳宇軒博士首次對外公布了邦耀生物與中南大學(xué)湘雅醫(yī)院合作開展的“經(jīng)γ珠蛋白重激活的自體造血干細(xì)胞移植治療重型β地中海貧血安全性及有效性的臨床研究”的臨床試驗(yàn)取得初步成效。值得一提的是，這是亞洲首次通過基因編輯技術(shù)治療地貧，也是全世界首次通過CRISPR基因編輯技術(shù)治療β0/β0型重度地貧的成功案例。
醫(yī)麥客《峰客訪談》記者也在會(huì)上有幸采訪到了吳宇軒博士，讓我們了解到了他及其所在的致力通過基因編輯技術(shù)對腫瘤和遺傳疾病進(jìn)行細(xì)胞與基因治療的邦耀生物在地中海貧血疾病領(lǐng)域的更多故事。
基因療法攻克地貧難關(guān)
邦耀策略極具競爭優(yōu)勢
地中海貧血（簡稱“地貧”）是全球分布最廣、累及人群最多的一種單基因遺傳病，分為α型、β型、δβ型和δ型4種，以β和α地中海貧血較為常見。其中，β地中海貧血患者由于HBB基因的片段缺失或者突變，體內(nèi)無法編碼β珠蛋白或者產(chǎn)生有缺陷的β珠蛋白，從而不能與α珠蛋白形成功能正常的四聚體（成人血紅蛋白，HbA）以攜帶氧氣，引起嚴(yán)重的貧血及相關(guān)合并癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年約有6萬名嬰兒出生時(shí)患有嚴(yán)重的輸血依賴性β地中海貧血(transfusion-dependent β-thalassemia，TDT)，全球有超過20萬名患者。
中國也是地貧大國，目前我國“地貧”基因攜帶者約3000萬人，涉及一億家庭人口，中度至重癥地貧患者約30萬人且正以每年約10％的速度遞增，在我國長江以南地區(qū)，尤以廣西，廣東和海南三省為甚，而治療方式卻極為有限。
圖片來源：gendai.ismedia.jp
吳宇軒博士在采訪中也表示：“目前，地貧的常規(guī)治療是規(guī)律輸血和充分除鐵治療，差不多每半個(gè)月一次。而如果輸血的頻率不能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的話，首先病人的生存狀況是非常差的，許多TDT患者由于潛在的疾病和鐵超負(fù)荷而經(jīng)歷嚴(yán)重的并發(fā)癥和器官損傷，例如國內(nèi)很多病人都會(huì)出現(xiàn)肝腫大，脾腫大等癥狀，生存質(zhì)量非常低。但是，傳統(tǒng)的終身輸血排鐵治療一生約需花費(fèi)480萬元，是絕大多數(shù)家庭不可承受的沉重負(fù)擔(dān)；也是由于花費(fèi)巨大且血源有限，我國患者極少能接受規(guī)范化治療，并且若無價(jià)格高昂的頻繁輸血與除鐵治療，重型患兒多數(shù)于5歲內(nèi)死亡?！?
異基因造血干細(xì)胞移植（HSC）是目前唯一可以根治β-地中海貧血的方法，但費(fèi)用昂貴，且配型極其困難。如果可以將自體造血干細(xì)胞經(jīng)基因校正后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，則可以解決造血干細(xì)胞來源不足及配型困難的問題，而CRISPR基因編輯技術(shù)的發(fā)展給這種治療策略提供了可能。
邦耀生物的科學(xué)團(tuán)隊(duì)開發(fā)的地貧基因治療策略從患者體內(nèi)分離出HSC，通過CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)在HSC中特定基因位點(diǎn)進(jìn)行基因編輯，再將經(jīng)基因編輯的HSC進(jìn)行自體移植。這種基因編輯激活了患者自身的HBG（編碼γ珠蛋白的基因）表達(dá)，從而大幅提高紅細(xì)胞內(nèi)γ珠蛋白的含量，使得患者自身血紅蛋白水平達(dá)到正常范圍，徹底擺脫輸血依賴。
吳宇軒博士表示：“此次治療的兩例兒童患者效果都非常顯著，這可以說是中國首例通過基因編輯技術(shù)來進(jìn)行地中海貧血基因治療的臨床試驗(yàn)，同時(shí)也是全世界首例針對最嚴(yán)重的β珠蛋白基因完全缺失的β0/β0型地貧進(jìn)行的基因治療實(shí)驗(yàn)?！?
而事實(shí)上，基于不同技術(shù)的基因治療策略在地中海貧血疾病上的開發(fā)已經(jīng)取得了令人欣慰的進(jìn)展，目前幾款進(jìn)展較快的地貧基因療法分別是CRISPR Therapeutics公司和Vertex公司基于CRISPR基因編輯技術(shù)合作開發(fā)的CTX001、美國Bluebird bio（藍(lán)鳥生物）公司基于慢病毒載體開發(fā)的LentiGlobin(商品名：Zynteglo)、Sangamo與賽諾菲利用鋅指核酸酶（ZFN）基因組編輯技術(shù)聯(lián)合開發(fā)的ST-400；他們都是對從患者自體分離出來的HSC進(jìn)行基因修飾，其中Zynteglo已經(jīng)通過臨床III期試驗(yàn)，并在歐洲獲得上市批準(zhǔn)，于今年1月正式在德國推出進(jìn)行首次商用。
但對比下來，邦耀的策略有著獨(dú)特的競爭優(yōu)勢。我們從吳宇軒博士的采訪中得知，與之類似的基于CRISPR基因編輯技術(shù)的CTX001，目前的臨床試驗(yàn)做的兩例地貧病人都是β0/β+型的，并不是最嚴(yán)重的地貧，而邦耀和中南大學(xué)湘雅醫(yī)院這次合作治療的是β珠蛋白完全缺失的β0/β0型的地貧，治療難度更大，攻克了β0/β0型地貧這一難關(guān)，也就意味著所有輸血依賴型地貧將可以通過此治療策略得到根治。對于利用慢病毒載體的Zynteglo，其針對的同樣也是非β0/β0基因型TDT患者，而慢病毒有隨機(jī)整合在基因組的致癌風(fēng)險(xiǎn)，此外，這種病毒載體的制備成本非常高，Zynteglo定價(jià)177萬美元(157.5萬歐元)，是目前全球第二昂貴的藥物，這也讓很多患者望而卻步。
同時(shí)，吳宇軒博士也表示：“我們在中性粒細(xì)胞的重建方面，重建速度也是比他們快的，所以可以說是目前在我們國家開發(fā)出了在全世界也處于領(lǐng)先地位的一種基于基因編輯的基因治療方法來治療地中海貧血疾病，希望將來能更大范圍的造福中國南方的廣大患者。”
而眾所周知的是，目前基因編輯技術(shù)的工藝復(fù)雜，相對一般治療策略的成本要高昂很多，對于基因治療產(chǎn)品未來的價(jià)格趨勢，吳博士也表示：“基因編輯的成本目前雖然也算比較高，但是比之前的慢病毒療法其實(shí)已經(jīng)有了很大的提升。邦耀生物在工藝上經(jīng)過了多年的摸索和開發(fā)之后，最終摸索出的這一套基于CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)的治療策略會(huì)大大降低成本，但是費(fèi)用相對一般治療策略可能依然比較貴，我們將來的定價(jià)可能預(yù)估會(huì)在百萬級人民幣左右?！?
“事實(shí)上，地貧病人每年輸血和除鐵治療的花費(fèi)差不多在10~20萬人民幣，而這種終身治療的花費(fèi)算下來也是非常昂貴的。另外，它會(huì)消耗大量的血液資源，因?yàn)槊恳粋€(gè)地貧患者如果進(jìn)行規(guī)范的輸血治療的話，每年要消耗掉250個(gè)到300個(gè)人的獻(xiàn)血量。所以無論從經(jīng)濟(jì)上還是從社會(huì)血液資源上面考慮，我們開發(fā)的這種基因治療策略已經(jīng)具有很大的優(yōu)勢了。”
中國基因治療行業(yè)未來前景樂觀
上海邦耀生物科技有限公司致力于成為新商業(yè)文明時(shí)代全球領(lǐng)先的基因細(xì)胞藥企，以“以基因編輯引領(lǐng)創(chuàng)新，開發(fā)突破性療法，造福全人類”為使命，依托自主研發(fā)中心及與華東師范大學(xué)共建的“上?；蚓庉嬇c細(xì)胞治療研究中心”，過去5年已產(chǎn)生105項(xiàng)專利成果，有5個(gè)項(xiàng)目在8所知名醫(yī)院開展IIT試驗(yàn)，其中3個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入IND申報(bào)階段，并在Nature Biotechnology, Nature Medicine 等國際知名期刊上發(fā)表了12篇高水平的學(xué)術(shù)論文。
對于邦耀生物創(chuàng)辦以來的成長變化以及未來期許，吳宇軒博士表示：“邦耀成立到現(xiàn)在，已完成了多次華麗的蛻變。從與華師大產(chǎn)學(xué)研合作、共享實(shí)驗(yàn)室基地，到獨(dú)立研發(fā)、生產(chǎn)，完成了從小試到中試的轉(zhuǎn)變，建立了一套嚴(yán)格且完善的質(zhì)控體系，同時(shí)配備了60余名CMC和臨床研究的專業(yè)團(tuán)隊(duì)，高效順利地實(shí)現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化。在科學(xué)家團(tuán)隊(duì)方面，我們現(xiàn)在已經(jīng)擁有了以華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的劉明耀教授為主的強(qiáng)大的研發(fā)團(tuán)隊(duì)。在基因編輯和基因治療方面，無論是基礎(chǔ)研究還是臨床轉(zhuǎn)化上，我們目前都在進(jìn)行著很多國際領(lǐng)先的工作?！?
邦耀生物已搭建基因編輯、細(xì)胞治療與基因治療三大技術(shù)平臺(tái)，并擁有6000平米GMP中試基地及近100人的運(yùn)營團(tuán)隊(duì)，有力保障創(chuàng)新的研究成果能夠快速轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。邦耀生物通過患者需求和臨床反饋不斷推動(dòng)研發(fā)產(chǎn)品快速更新迭代。并秉持開放、共享、共贏的態(tài)度，與全球創(chuàng)新生物醫(yī)藥生態(tài)鏈企業(yè)一起，加快推進(jìn)創(chuàng)新藥物的轉(zhuǎn)化與落地，造福全球遺傳疾病及惡性腫瘤患者！
隨著公司多個(gè)基因治療及細(xì)胞治療項(xiàng)目進(jìn)入科研型臨床試驗(yàn)或IND申報(bào)階段。對于后續(xù)產(chǎn)能的跟進(jìn)，吳宇軒博士也表示：“我們未來的計(jì)劃是把臨床生產(chǎn)方面的場地進(jìn)一步擴(kuò)大，等將來我們的IIT實(shí)驗(yàn)和IND試驗(yàn)大規(guī)模展開后，相信我們會(huì)有更好的硬件和軟件條件來做出無論從社會(huì)價(jià)值上還是商業(yè)價(jià)值上都更有前景的產(chǎn)品。”
基因治療領(lǐng)域目前已經(jīng)迎來了空前的發(fā)展，在此次2020 BPIT 生物創(chuàng)新藥技術(shù)大會(huì)上，很多業(yè)界同行都進(jìn)行了精彩的主題報(bào)告分享，對于基因治療領(lǐng)域未來的機(jī)會(huì)及趨勢，吳宇軒博士表示：“在我看來，全世界特別是中國的基因治療行業(yè)目前其實(shí)是非常樂觀的。”
“首先，國內(nèi)近年來大力支持新藥研發(fā)的大環(huán)境促使此前在海外深造過，甚至一些具備國際大藥廠經(jīng)驗(yàn)的高端人才都爭相回國創(chuàng)業(yè)，這也使得中國現(xiàn)在已經(jīng)逐漸形成了非常優(yōu)秀且雄厚的人才儲(chǔ)備。然后在基礎(chǔ)研究上面，經(jīng)過多年的發(fā)展，我國在世界生物科學(xué)的基礎(chǔ)研究層面也已經(jīng)處于一個(gè)比較高的水平。最后，對于適應(yīng)癥來說，在我國像地中海貧血這樣的疾病，有著非常廣泛的患者人群，具備一定的市場規(guī)模。所以，這些點(diǎn)結(jié)合將會(huì)促進(jìn)我國基因治療和基因編輯產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展?！?
總的來說，對于基因治療這樣一個(gè)新興領(lǐng)域，全球整個(gè)行業(yè)的發(fā)展的時(shí)間都還不長，也是在近5-10年才取得一些比較成功的商業(yè)轉(zhuǎn)化成果。目前基因治療行業(yè)在研發(fā)技術(shù)、生產(chǎn)工藝等多個(gè)方面依然面臨著諸多挑戰(zhàn)，但我們相信，一批像邦耀生物這樣領(lǐng)先研發(fā)能力的優(yōu)秀企業(yè)將會(huì)不斷突破創(chuàng)新，加速我國基因治療的發(fā)展速度，同時(shí)也造福更多患者。
文章轉(zhuǎn)載自 醫(yī)麥客，原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/F90mre6L0yP_4OvHYRdggA
