日韩A∨无码成人精品国产,激情A片久久久久久久,无码天堂va亚洲va在线va免费无码又爽又刺激高潮虎虎视频,伊人无码精品久久一区二区,婷婷激情五月一区二区三区播放中美女 赤裸 一区二区三区,精品亚洲成A人片在线观看少妇,亚洲欧美综合国产不卡,国产精品亚洲а∨天堂免

媒體報(bào)道

研發(fā)客報(bào)道|再獲重磅成果!邦耀生物Nature Chemical Biology發(fā)布:開發(fā)出新型腺嘌呤堿基編輯器 “ABE9”

2022-10-14   來源:研發(fā)客

堿基編輯技術(shù)最早由哈佛大學(xué)David R. Liu團(tuán)隊(duì)開發(fā),主要分為兩類:胞嘧啶堿基編輯器(CBE)與腺嘌呤堿基編輯器(ABE),分別由胞嘧啶脫氨酶或改造的腺嘌呤脫氨酶與Cas9酶活突變型蛋白(nickase Cas9)融合而來。目前,CBE與ABE雖已在多個(gè)物種中得到廣泛應(yīng)用。然而通過不少實(shí)驗(yàn)研究表明它們?nèi)源嬖趪?yán)重的隨機(jī)脫靶現(xiàn)象,未得到完全解決。


2022年10月14日,聚焦于基因和細(xì)胞治療的上海邦耀生物科技有限公司(以下簡(jiǎn)稱“邦耀生物”)宣布,與華東師范大學(xué)李大力教授及劉明耀教授團(tuán)隊(duì)合作開發(fā)并命名了一種精準(zhǔn)且安全新型腺嘌呤堿基編輯器——ABE9能夠有效解決ABE臨床應(yīng)用存在的各類脫靶隱患和安全性問題,理論上將為近50%遺傳致病性SNVs的糾正提供了新的精準(zhǔn)靶向工具。該項(xiàng)研究成果于10月13日正式在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Chemical Biology上發(fā)表??梢哉f,這一發(fā)現(xiàn)對(duì)提升ABE工具的安全性,拓寬其適用范圍,推動(dòng)其在基因治療中的應(yīng)用及后續(xù)的臨床轉(zhuǎn)化均具有重要意義。


Nature Chemical Biology發(fā)文,鏈接:https://www.nature.com/articles/s41589-022-01163-8


值得一提的是,ABE9作為新一代最具有臨床適用性的產(chǎn)品,已提前完成核心專利申請(qǐng),未來專利布局將覆蓋全球主流市場(chǎng)。目前,邦耀生物在ABE技術(shù)領(lǐng)域擁有持續(xù)而深厚的專利布局積累,在全球范圍內(nèi)已獲得授權(quán)的堿基編輯器專利達(dá)多個(gè)同族。


新型腺嘌呤堿基編輯器“ABE9”:精準(zhǔn)且安全,臨床應(yīng)用潛力巨大


DNA堿基編輯器由于可以在不產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂(DSB)、不需要供體DNA模板的情況下高效地催化堿基轉(zhuǎn)換,在種質(zhì)改良和基因治療中被寄予厚望。然而由David R. Liu團(tuán)隊(duì)開發(fā)的初代ABE7.10的編輯效率對(duì)于很多靶點(diǎn)而言卻不盡如人意,雖然David Liu等課題組通過分子進(jìn)化獲得了更高活性的ABE8(ABE8e 和ABE8s),但是ABE一些固有的缺陷卻并沒有解決。例如,ABE引起的大量隨機(jī)的RNA脫靶編輯,由于編輯窗口較寬引起非目標(biāo)堿基改變而產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)以及ABE會(huì)在特定的TCN motif的堿基序列中誘發(fā)胞嘧啶堿基轉(zhuǎn)換。


該研究首先證明了高活性的ABE8e引發(fā)了更嚴(yán)重的旁觀者效應(yīng)以及Cas9非依賴的DNA和RNA脫靶,而且對(duì)于胞嘧啶的編輯效率顯著提高。為了解決ABE8e的精準(zhǔn)性問題,該研究基于ABE8e的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)進(jìn)行理性設(shè)計(jì)和篩選,發(fā)現(xiàn)在TadA-8e脫氨酶的活性口袋引入關(guān)鍵突變L145T和N108Q(ABE9)可在保留高編輯活性的同時(shí),顯著縮小編輯窗口到sgRNA的第5-6位的腺嘌呤,消除對(duì)胞嘧啶的編輯活性(圖1)。



圖1:TadA-8e蛋白結(jié)構(gòu)及ABE9編輯特性評(píng)價(jià)


通過鑒定Cas9非依賴性脫靶的R-Loop檢測(cè)以及RNA脫靶的轉(zhuǎn)錄組深度測(cè)序,發(fā)現(xiàn)ABE9幾乎不引起隨機(jī)的DNARNA脫靶編輯(圖2),展示出了極高的應(yīng)用安全性。此外,ABE9在小鼠和大鼠胚胎中展示了極高的體內(nèi)編輯精度和活性。在所有的F0代小鼠中,對(duì)照組ABE8e在編輯A5目標(biāo)位點(diǎn)的同時(shí)引起了大量的A8位的旁觀者編輯(18/19只),精確編輯A5位的小鼠僅占5.1%。而ABE9可以精準(zhǔn)編輯A5(14/16只),其中25%小鼠的編輯效率超過80%, 所有F0小鼠的平均效率達(dá)到54.3%。同樣,ABE9在大鼠中能夠靶向Gaa基因精準(zhǔn)產(chǎn)生D645G突變而誘發(fā)龐貝氏病,F(xiàn)0代大鼠中僅含目的位點(diǎn)A6-to-G突變的達(dá)到48.41%,而ABE7.10的精準(zhǔn)編輯只占2.76%。嚙齒類動(dòng)物的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)再次證明了ABE9高精度特性,也凸顯了其在精準(zhǔn)構(gòu)建動(dòng)物模型的潛力(圖3)。


2:Cas9非依賴DNA 脫靶和RNA脫靶評(píng)價(jià)

圖3:ABE9動(dòng)物體內(nèi)編輯及糾正人類致病性的SNVs


另外,為進(jìn)一步評(píng)估ABE基因治療的潛能,研究者構(gòu)建含有人類致病性SNVs的細(xì)胞系,且需糾正的腺苷處于sgRNA第五位且處于多個(gè)連續(xù)腺苷中。結(jié)果表明,即使面對(duì)這樣極端富含旁觀者堿基的序列中,ABE9也能精準(zhǔn)編輯sgRNA第五位產(chǎn)生A-to-G的轉(zhuǎn)換,精確糾正能力相較于ABE8e最大提高了342.5倍(圖3)。


論文共同通訊作者,邦耀生物聯(lián)合創(chuàng)始人&副總裁李大力教授表示:“在本次研究中,為了無差別的分析海量靶點(diǎn)中ABE9的精準(zhǔn)編輯特性,采用8000多條sgRNA與靶點(diǎn)配對(duì)的文庫(kù)進(jìn)行編輯窗口的分析,發(fā)現(xiàn)ABE9非常精準(zhǔn)且無序列偏好地主要編輯A5-A6兩位堿基,證明其廣泛地精準(zhǔn)編輯特性。總的來說,ABE9將編輯窗口縮窄至1-2nt,幾乎完全消除了對(duì)胞嘧啶的脫靶編輯,更重要的是將DNA /RNA脫靶事件降低到背景水平,實(shí)現(xiàn)了高精度、低脫靶的堿基編輯,將來還可以與識(shí)別不同PAM的Cas變體融合,進(jìn)一步擴(kuò)大靶向范圍,不僅為基礎(chǔ)研究帶來新的堿基編輯工具,更為重要的是有望極大提高將來臨床應(yīng)用的安全性。


深耕基因治療領(lǐng)域,邦耀生物突破不斷


邦耀生物作為一家全球最早進(jìn)行基因編輯技術(shù)研發(fā)和應(yīng)用的企業(yè)之一,自成立以來一直堅(jiān)持技術(shù)創(chuàng)新,不僅不斷克服行業(yè)壁壘進(jìn)行多管線戰(zhàn)略布局,同時(shí)致力于開發(fā)國(guó)際領(lǐng)先的基因編輯工具,獲得具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的核心技術(shù)?;厥装钜锏拈_拓之路,無疑是一段不斷突破與創(chuàng)新的過程。目前,邦耀生物科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在基因編輯工具開發(fā)、基因治療地中海貧血以及CAR-T技術(shù)創(chuàng)新領(lǐng)域,已經(jīng)取得很多重磅、突破性進(jìn)展:


  • 2019年3月,Nature Medicine發(fā)文,發(fā)現(xiàn)利用基因編輯技術(shù)靶向編輯BCL11A紅系增強(qiáng)子,會(huì)重新開啟γ珠蛋白表達(dá),代替有缺陷的β珠蛋白,有望達(dá)到根治β-地中海貧血目的;

  • 2020年1月,Cell Research發(fā)文,率先證明單堿基編輯器編輯技術(shù)靶向HBG啟動(dòng)子激活胎兒期血紅蛋白的表達(dá)對(duì)于治療β-地中海貧血的可行性與有效性;

  • 2020年3月,Nature Medicine發(fā)文,證明單堿基編輯技術(shù)可以靶向BCL11A的紅系增強(qiáng)子原件激活胎兒期血紅蛋白,或者編輯β血紅蛋白基因的特定突變,有望通過編輯自體造血干細(xì)胞治療包括β-地中海貧血在內(nèi)的遺傳性血液疾??;

  • 2020年5月,Nature Cell Biology發(fā)文,報(bào)道自主研發(fā)的hyCBEs系列工具擁有更高的編輯活性和更寬的編輯窗口,對(duì)于β血紅蛋白病的治療具有更大的優(yōu)勢(shì);

  • 2020年6月,Nature Biotechnology發(fā)文,開發(fā)一種全新的具有高特異性且安全的雙功能堿基編輯器A&C-BEmax;

  • 2022年8月,Nature Medicine發(fā)文,公布了詳細(xì)的臨床數(shù)據(jù),邦耀生物BRL-101基因治療地中海貧血癥患兒脫離輸血依賴已超過2年,并更為全面地解讀了BRL-101治療患者的療效和安全性特征;

  • 2022年8月,Nature發(fā)文,證明了邦耀生物BRL-201非病毒PD1定點(diǎn)整合CAR-T療法出色的臨床安全性和有效性,使NHL患者無癌生存期最長(zhǎng)超過2年。


對(duì)此,邦耀生物創(chuàng)始人&董事長(zhǎng)劉明耀教授表示,“本次高效精確的新型腺嘌呤堿基編輯器ABE9的開發(fā),為單堿基編輯工具ABE在活性窗口和RNA脫靶風(fēng)險(xiǎn)兩方面的協(xié)同優(yōu)化提供了全新的思路。而邦耀生物自2020年以來,在堿基編輯器及其在基因治療遺傳疾病中的一系列突破性進(jìn)展,將會(huì)為基因治療再添利器。目前,邦耀生物已與國(guó)內(nèi)多家醫(yī)療單位合作,在基因編輯治療β-地中海貧血癥、非病毒PD1定點(diǎn)整合CAR-T、以及UCART等項(xiàng)目中已經(jīng)取得優(yōu)異臨床效果。未來,仍將通過不斷地加速推進(jìn)創(chuàng)新藥物的轉(zhuǎn)化與落地,從而造福包括地中海貧血在內(nèi)的全球罕見遺傳疾病及惡性腫瘤患者!”


轉(zhuǎn)載自研發(fā)客微信公眾號(hào),文章鏈接:https://mp.weixin.qq.com/s/cYwvTnmTqPEqKjAFYWBFPw

請(qǐng)輸入您想查 |
返回頂部
最近中文字幕在线中文视频| 国产91流白浆喷水免费观看| 高潮精品呻吟久久无码| 无码国产色情18一20岁片A片| 久久精品99国产精品蜜桃| 亚洲无码一二三区天美蜜桃| a在线视频亚洲精品国产综合久久一线| 国产2024国产高清国产高清| 影音先锋女人av鲁色资源网站| 国产成人99久久亚洲综合精品| 国产人妖专区视频在线一区| 国产古装又黄A片在线观看| 亚洲国产一区二区三区四区色欲| 99久久精品自在自看国产| 波多野结衣一区二区免费视频| 日日碰狠狠添天天爽超碰97久久| 日韩人妻无码肉v视频| 亚洲欧美在线观看H片| 亚洲国产成人VA在线观看| 国产品无码一区二区三区在线| 玩弄丰满少妇XXXXX性多毛| 成人福利在线观看| 一区二区三区无码视频在线| 国产成人亚洲精品无码影院BT| 日韩电影一区二区| 国产精品无码一级毛片不卡| 日韩一区三区视频| 榴莲视频成人APP破解| 亚洲欧美高清在线精品二区| 普通一级国产毛片| 精品人妻伦一二三区久久| 暖暖 免费 视频 在线观看| 国产精品自产拍在线观看| 精品亚洲AV无码 一区二区三区| 久久午夜无码鲁丝片午夜精品| 女人与公驹交酡全过程 | AV狼友无码国产在线观看不卡| 亚洲国产韩国欧美在线| 被多人内谢视频高清| 中文字幕亚洲乱码熟女一区二区| 国产成人亚洲综合一级黄色毛片|